細說惡性淋巴瘤 ( 認識篇 )
校訂 / 吳茂青醫師 ( 血液腫瘤科 )
惡性淋巴瘤可分成哪幾類？
淋巴瘤（lymphoma）是一種淋巴細胞和／或組織細胞惡性增殖性疾病。按腫瘤細胞特徵、疾病起病方式、淋巴外組織器官的侵犯、病程進展以及對治療反應的不同，將淋巴瘤分為兩大類，即何杰金氏症（Hodgkin’s disease, HD）和非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL），目前何杰金氏症改稱為何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）。
哪些人容易得何杰金氏淋巴瘤？
1832年Thomas Hodgkin首次報導原發於淋巴結的惡性病變，其後（1856）被正式命名為何杰金氏病。由於何杰金氏病也是淋巴組織的惡性病變，故目為認為稱何杰金氏淋巴瘤更確切。
HL主要發生在淋巴結內，起病隱匿，進展緩慢，年青成人最多見，主要表現為無痛性、進行性淋巴結腫大，可伴有肝脾腫大、盜汗、乏力，晚期有貧血、發熱、惡病質等。組織病理學上顯示多樣性細胞成份，主要表現為典型的Reed-Sternberg（R-S）巨細胞。隨著診斷和治療的不斷發展，即使晚期病變，仍有治癒可能。目前，HL的五年生存率已達80%以上，其中部階病人已治癒。
最初臨床表現為淺表淋巴結腫大，多在頸、腋下或腹股溝，典型為無痛性、不對稱進行性腫大，質硬如橡皮，可融合成塊，表面皮膚常無異常。有時淋巴結腫大呈波動性，有痛感，甚至對抗生素治療有反應。可侵犯鎖骨上下、顎下及耳前淋巴結。縱隔侵犯常有乾咳、胸骨下不適、勞力後氣短，腫瘤大可導致上腔靜脈壓迫症候群。肺門淋巴結腫大可壓迫支氣管引發阻塞性肺炎，腹腔內淋巴結腫大可有相應的壓迫症狀，有脾侵犯者多有腹腔淋巴結腫大。
有的病人有全身的B症狀，如發熱＞38℃、盜汗、六個月內體重減輕＞10%。發燒可高可低，可持續高燒不退，可間歇波動呈周期性，有時發燒為初發症狀。另一特徵為皮膚搔癢，先局部後全身，亦可為初發表現。
何杰金氏淋巴瘤如何診斷？
即使臨床表現和影像學檢查結果非常典型，也只能提供診斷線索。淋巴瘤的最後確診必須有病理切片證據。
HL最常累侑胸部和頸部淋巴結，對最大的淋巴結和多個完整的淋巴結進行手術病理切片是確診所必需的。當診斷是依靠淋巴結外組織病理切片，最好再加做淋巴結病理切片以進一步確認診斷，除非診斷已很明確。細針抽吸淋巴組織不能做原始診斷，因為用此方法取得的病理組織較少，不能對疾病進行分型，有時必須多次病理切片才能得到確切診斷。
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細說惡性淋巴瘤 ( 分期篇 )
校訂 / 吳茂青醫師 ( 血液腫瘤科 )
何杰金氏淋巴瘤如何分期？
HL分期對確定治療非常重要。分期根據腫瘤侵犯的解剖學部位及與橫隔的關係。多年來一直採用1970年Ann Arbor臨床分期。WHO建議採用1989年Cotswolds會議的修訂方案分期，也是按侵犯淋巴結區和結外器官的程度，對臨床治療有一定指導意義。
Ⅰ、侵犯單個淋巴結區域（Ⅰ）或單個淋巴系統以外器官和部位（ⅠE）
Ⅱ、侵犯橫隔一側兩個或多個淋巴結區域（Ⅱ）或局限性侵犯兩個結外器官或部位（ⅡE）
Ⅲ、侵犯橫隔兩側的淋巴結區域（Ⅲ）或局限性侵犯一個結外器官或部位（ⅢE）或侵犯脾臟（ⅢS）或兩者均受侵犯（ⅢSE）
Ⅳ、彌漫性或播散性侵犯一個或多個淋巴系統以外的器官，伴有或不伴有淋巴結侵犯。
除已標明分期外還應註明：A無症狀；B有症狀（發燒＞38℃、盜汗、六個月來不明原因體重減輕＞10%）；X指病變巨大（縱隔增寬＞1/3，最大胸內徑或在胸椎5~6胸橫徑或淋巴結＞10公分）。
影響何杰金氏淋巴瘤預後的因素有哪些？
對於Ⅰ、Ⅱ期預後不良因素包括
．巨大腫瘤(bulky disease)
－縱膈腔腫瘤的橫徑≧35%胸腔直徑（於第五、六胸椎高度）。
－腫瘤直徑大於10公分
．紅血球沉降速率(ESR)升高（≧50mm，如無症狀）
．有B症狀
．淋巴結以外侵犯
對於Ⅲ、Ⅳ期預後不良因素包括
．Albumin白蛋白＜4g/dL
．血色素Hb＜10.5g/dL
．男性
．第四期疾病
．白血球升高≧15,000/mm3
．淋巴球降低（淋巴球總數＜600/mm3或＜8%白血球總數）
何杰金氏淋巴瘤病人通常按照預後或危險因素被分成三組：
．預後良好組：沒有危險因素的Ⅰ、Ⅱ期病人。
．預後不良組：有危險因素的Ⅰ、Ⅱ期病人；有或沒有危險因素的ⅢA期病人。
．進展後期組：低危或高危ⅢB和Ⅳ期病人。
根據危險因素分組後，HL治療目標確立為：預後良好組－用最小副作用的治療；預後不良組－採用有一定程度（可以接受的）副作用的治療；進展後期組－用沒有嚴重副作用的治療。
●Ⅰ期或Ⅱ期無不良預後因素的HL病人治療
治療原則：聯合治療先。
第一選擇：ABVD四個療程＋鞏固性侵犯範圍的放射治療20-30Gy
替代選擇：若病人經過四個療程ABVD已獲完全緩解，而不願接受放射治療，必須再增加二個療程ABVD化學治療。
●Ⅰ期或Ⅱ期腫瘤巨大(bulky disease)病人的治療
六個療程的ABVD＋鞏固性放射治療30-36Gy
●ⅠB，ⅡB及Ⅲ，Ⅳ期病人的治療
六～八個療程的ABVD。四～六個療程後重新評估治療效果，若已達完全緩解，必須再增加二個療程ABVD化學治療。腫瘤巨大病人必須接受鞏固性放射治療。
ABVD方案
藥物 | 劑量(mg/mm) | 給藥途徑 | 給藥時間 | 給藥間隔 |
Adriamycin (ADM) | 25 | 靜脈推注 | 第1天和第15天 | 每4周重覆 |
Bleomycin (BLM) | 10 | 靜脈推注 | 第1天和第15天 | 每4周重覆 |
Vinblastine (VLB) | 6 | 靜脈推注 | 第1天和第15天 | 每4周重覆 |
DTIC | 375 | 快速靜脈滴注 | 第1天和第15天 | 每4周重覆 |
接受ABVD化學治療的注意事項：
Adriamycin可出現心律常常、心功能衰竭、心肌病變等毒性反應。醫師會密切觀察心臟毒性，定期檢查心電圖。
Bleomycin可引起發燒，亦可致肺纖維病變。
Vinblastine具刺激性，靜脈注射時勿漏出血管外，以免引起局部組織壞死，用靜脈沖入的方法可減少靜脈炎的產生。
DTIC有少數病人會產生類似“流感”
ABVD方案可出現明顯的噁心、嘔吐等消化道症狀。且骨髓抑制明顯，用藥期間會定期檢查血液常規。必要時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持。另外醫師會注意肝、腎功能、電解質等。
ABVD方案1975年由Bonadonna首次報導，其療效略優於MOPP方案，且與MOPP方案無交叉耐藥性，MOPP方案無效患者用ABVD仍部份有效。其最突出的優點是致白血病和不育遠期不良反應明顯低，所以，目前被公認是治療HD的標準化療方案。由於聯合方案中含有DTIC，其近期的噁心嘔吐不良反應超過MOPP方案。Adriamycin，Bleomycin的心臟及肺毒性不容忽視，尤其與縱隔放療同時應用時，有些病人可能出現嚴重的肺及心臟毒性。我們在治療之前會詳細評估心肺功能。
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細說惡性淋巴瘤 ( 治療篇 )
校訂 / 吳茂青醫師 ( 血液腫瘤科 )
何杰金氏淋巴瘤治療後如何判定治療效果？
１、腫瘤客觀療效
● 完全緩解(CR)：可見的腫瘤完全消失超過一個月。
● 部份緩解(PR)：病灶的最大直徑及其最大垂直直徑的乘積減少50%以上，其他病灶無增大，持續超過一個月。
● 穩定(S)：病灶兩徑乘積縮小不足50%，或增大不超過25%，持續超過一個月。
● 進展(PD)：病灶兩徑乘積增大25%以上，或出現新病灶。
２、緩解時間
● CR時間：自判定為CR起至腫瘤開始復發的時間。
● PR時間：自判定為PR起至腫瘤兩徑增大至治療前1/2以上的時間。
３、生存時間
以確診之日起至死亡。
無病生時間：指CR取得后至復發或死亡的時間。
何杰金氏淋巴瘤若復發如何做挽救治療？
治療原則根據復發的疾病型態及以前使用的藥物有所不同。復發前緩解期的長短顯著影響復發後標準聯合化療（通常使用與初治相同的方案）的療效。初治緩解期超過一年的病人再次獲完全緩解的機會甚至大於新確診的同病期患者（分別為95%與80%），並且緩解期可較持久。相反，一年內復發的患者僅20%可再次獲完全緩解，且再復發危險較高。
腫瘤對治療的抗藥性可能不是導致初次治療而獲長期緩解者復發的原因，因為這類病人常對相同化療方案的再次應用仍有效。治療不充份，尤其誘導緩解時劑量不足，可能是治療失敗的主要原因。
復發病人不良預後因素：復發時伴明顯B組症狀、初治解期不足一年以及結外復發。無上述危險因素的病人三年病情無進展生存率為100%，有一項者為81%，存在二項者為40%，而三個危險因素皆有者為0。
新進的臨床研究應用強烈化療及骨髓或外周血幹細胞移植早期治療初治未獲完全緩解病人或一年內復發病人，取得了較大的成功。
根據初始治療選擇，復發病人可以分為以下四類，據此復發後可選擇各自的治療方法：
１、初發時病變局限，接受放療，復發時伴全身性病變的病人──採用標準聯合化療常可成功；
２、晚期病人，標準聯合化療不能獲完全緩解──預後最差，自體幹細胞支持的強烈化療，效果也往往很差。
３、獲完全緩解但緩解期不足一年──治療可用無交叉抗藥性的化療方案或行幹細胞移植；
４、獲完全緩解但緩解期超過一年──可以使用相同的聯合化療方案或無交叉抗藥性方案，約1/4病人可獲長期無復發生存。對於某些病人，尤其是僅復發於淋巴結且緩解期超過一年的病人，放療可獲長期生甚至治癒。亦可選擇幹細胞移植。
目前在血液幹細胞移植前常用的化療方案包括：
ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide), DHAP (dexamethasone, cisplatin, high-dose cytarabine), ESHAP (etoposide, methylprednisolone, high-dose cytarabine and cisplatin)
骨髓或周邊血液幹細胞支持下強化化療為挽救治療提供了另一通路，改變了復發病人預後。僅管幹細胞移植的病人已對多種標準聯合化療耐藥，但多項研究發現骨髓或周邊血液幹細胞支持下強化化療，使完全緩解率可達約50%，25%至50%治療成功的病人保持無病存活狀態。病人的長期追蹤（中位追蹤時間六年）發現，四年總存活率45%，無復發存活率僅25%，不包括僅接受一種方案失敗的病人，後者採用幹細胞支持強化化療四年無復發存活率53%。
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